Ainda infante lançou o reino na guerra civil devido a favores que D. Dinis concedia ao filho bastardo Afonso Sanches. Proclamado rei (1325), reúne cortes em Évora, condena o seu irmão ao desterro e à perda total dos seus haveres. Afonso Sanches invade Portugal, tendo a paz sido alcançada devido, em parte, à mediação de D. Isabel.
Os maus tratos infligidos pelo rei de Castela, Afonso XI, a sua esposa D. Maria, filha de Afonso IV, e o facto de D. Constança, esposa de D. Pedro ter sido retida em Castela, levaram o monarca português a sustentar uma guerra contra o seu genro. A guerra durou quatro anos tendo terminado com a paz de Sevilha (10 de Julho de 1339 ou 1340) graças à mediação da «fermosíssima Maria», enviada a Portugal por Afonso XI, quando os Mouros retomavam a ofensiva.
Os dois monarcas combateram então na batalha do Salado (30 de Outubro de 1340), assinalando-se a valentia do rei português.
No final do reinado deu-se o assassinato de Inês de Castro (1355) e a subsequente rebelião de D. Pedro. Afonso IV impulsionou a marinha datando possivelmente do seu reinado as primeiras viagens às Canárias (ca. 1345).
